ما سبب مرض الزهايمر؟

دراسة جديدة توضح الدليل لدعم نظرية رائدة لمرض الزهايمر.

ماذا نعرف عن مرض الزهايمر؟
يشير تقرير ألزهايمر العالمي لعام 2018 إلى أن هناك الآن حوالي 50 مليون شخص مصاب بمرض الزهايمر في جميع أنحاء العالم. في مكان ما في العالم ، يتم تشخيص مرضى الزهايمر الجدد كل ثلاث ثوانٍ (1). تم وصف المرض لأول مرة من قبل الدكتور ألويس ألزهايمر في عام 1906 ومع ذلك ، فإنه لا يزال مرضًا يكتنفه بعض الغموض.

زهايمر
لمرض الزهايمر سمتان مميزتان مرضيتان ؛ تراكم شظايا البروتين بين الخلايا العصبية ، والمعروفة باسم لويحات بيتا أميلويد ، والتراكم داخل الخلايا العصبية للتشابك الليفي العصبي. يشكل هذان الجسمان أساس النظرية السائدة لتطور المرض. تفترض هذه “فرضية الأميلويد” أن تراكم اللويحات بين الخلايا العصبية وتراكم التشابك داخل الخلايا يؤدي إلى موت الخلايا العصبية وفقدان المسارات العصبية الوظيفية والتراجع اللاحق في وظيفة الذاكرة.

ومع ذلك ، فإن الآليات التي تسبق تكوين هذه البروتينات المسببة للأمراض تظل بعيدة المنال. نحن نعلم ما يحدث للخلايا العصبية في مرض الزهايمر ، ولا نعرف كيف يحدث ذلك. تستكشف دراسة نُشرت مؤخرًا في مجلة ACS Central Science نظرية جديدة للمراحل الأولى من مرض الزهايمر (2). هذه النظرية ، التي أعدها فريق بحثي في ​​جامعة كاليفورنيا ، ريفرسايد ، تشير بإصبعها إلى عضية صغيرة (بنية متخصصة) موجودة داخل الخلايا البشرية ، الليزوزوم.

ما هو أساس هذه النظرية الجديدة؟
الجسيمات الحالة هي المحاربين الإيكولوجيين لعالم الخلية. تعمل كآلات إعادة التدوير داخل الخلايا. تتجول داخل الخلايا ، وتلتقط البروتينات المعطلة أو الزائدة. يستوعب الليزوزوم هذه البروتينات ويستخدم الإنزيمات لتفكيكها. ثم يطلقون الأحماض الأمينية المكونة مرة أخرى في العصارة الخلوية (السائل الموجود داخل الخلية) حيث يمكن إعادة استخدامها لتشكيل بروتينات جديدة.

تعتبر الليزوزومات ذات أهمية خاصة لأن ظاهرة تسمى التخزين الليزوزومي تُلاحظ في مرض الزهايمر ومن المعروف أنها تسبق تكوين رواسب الأميلويد. قد يكون الفشل الليزوزومي والتخزين اللاحق هو المرحلة الأولى في العملية التي تؤدي إلى تكوين لوحة الأميلويد وتراكم التشابك الليفي العصبي.

ومع ذلك ، فإن اضطرابات التخزين الليزوزومية تحدث بشكل عام في مرحلة الطفولة ، في حين أن مرض الزهايمر هو مرض الشيخوخة. لتفسير هذا التناقض الواضح ، لجأ فريق البحث إلى الكيمياء الفراغية – مجال الكيمياء الذي يتعامل مع الترتيب المكاني ثلاثي الأبعاد للجزيئات. تفاعلات الركيزة الإنزيمية محددة للغاية. يجب أن يتناسب البروتين مع الموقع النشط للإنزيم حتى يحدث التفاعل.

تتعامل الاضطرابات الليزوزومية في الطفولة مع خلل في الليزوزوم نفسه ، مثل نقص إنزيم معين داخل الليزوزوم أو إنزيم معطل. النظرية المطروحة في هذه الدراسة هي أن الجسيمات الحالة نفسها قد تظل تعمل بكامل طاقتها ، ولكن في المرضى الأكبر سنًا ، قد تتغير الكيمياء الفراغية للبروتينات التي تتحلل بشكل طفيف.

Epimerization و isomerization هما عمليتان تشيران إلى تغيير الترتيب المكاني المحدد للجزيئات ، دون تغيير ذرات المكون أو التسلسل. غالبًا ما يتم تفسيره على أنه صورة معكوسة أو الفرق بين يدك اليسرى ويدك اليمنى. يمكننا تمديد تشبيه اليد لتفاعلات الركيزة الإنزيمية. إذا تخيلنا الموقع النشط للإنزيم على أنه قفاز أيسر ، فلن تلائمه سوى اليد اليسرى. إن تغيير طريقة استخدام يدي الركيزة من اليسار إلى اليمين يعني أنها لن تناسب القفاز بعد الآن. في هذه الحالة ، يعني التغيير في اتجاه البروتين أنه لن يتناسب مع موقع الإنزيم النشط داخل الجسيم الحال.

كيف اختبروا هذه النظرية؟
لاستكشاف نظريتهم ، أجرى الفريق سلسلة من التجارب حيث أظهروا لأول مرة قدرة إنزيم على تقطيع ببتيد معين بسرعة إلى الأحماض الأمينية المكونة له. ثم كرروا التجارب باستخدام نفس الإنزيمات وتسلسل الببتيد المتطابق حيث تم تغيير اتجاه أحد الأحماض الأمينية. لقد أثبتوا بنجاح أن التغيير الطفيف في الترتيب المكاني ثلاثي الأبعاد للببتيد أدى إلى هضم إنزيم أقل فعالية بكثير. لقد أظهروا إمكانية تكرار هذه النتائج من خلال تكرار التجربة مع الخلايا الفعلية ، باستخدام خلايا الفئران الدبقية الصغيرة.

التأثير على الممارسة
ركز علاج مرض الزهايمر إلى حد كبير على تقليل الأعراض وإبطاء تقدم المرض. تحاول مثبطات الكولينستريز مثل دونيبيزيل تحسين قدرة الخلايا العصبية على إطلاق النار عن طريق زيادة توافر الناقل العصبي أستيل كولين. وبالمثل ، تعمل الميمانتين عن طريق تنشيط عدد من مستقبلات الناقلات العصبية ، مما يحسن قدرة الخلايا العصبية على نقل الإشارات.

ومع ذلك ، لا يزال يتعين علينا اكتشاف علاج فعال يستهدف المرض نفسه. هذا إلى حد كبير لأن عملية المرض لم تكن مفهومة بشكل جيد. هذه الدراسة ليست رصاصة سحرية ولكنها توضح تفسيرًا محتملاً قابلاً للتطبيق للآلية التي يبدأ بها مرض الزهايمر. إذا كانت الفرضية صحيحة ، فإن التغيير في الترتيب المكاني للبروتينات يؤدي إلى فشل الليزوزومات ، والتخزين الليزوزومي والتطور اللاحق لمرض الزهايمر ، فإنه يخلق هدفًا جديدًا للعلاج. من الواضح أن هناك الكثير من الأبحاث التي يتعين القيام بها قبل تطوير أي علاج محتمل ، ولكن قد تكون هذه هي الخطوة الأولى على هذا المسار.

تعليقات

المشاركات الشائعة من هذه المدونة

اصعب واسهل تخصصات الهندسة

كيفية التعرف على العلامات المبكرة لمرض الذئبة

فوائد الطماطم للقلب والبشرة والوقاية من السرطان

أربع فوائد صحية للعناق أو الحضن